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弁言

在KRAS G12C突变的高选拔性扼制剂冲破“不可成药”的魔咒之前，对于KRAS突变东谈主群的靶向调养连系进展一直较为迟缓，恒久未取得推行性突破。基于此，本期著作将带您全部了解KRAS突变晚期NSCLC确现时调养近况与前期忙碌探索。

KRAS基因突变的致癌机制

1982年，KRAS被初度发现为东谈主类肿瘤联系的致癌基因，其属于RAS基因家眷，该家眷成员还包括HRAS和NRAS[1，2]。KRAS基因编码的是一种微型GTPase膜团结卵白，在细胞孕育革新的信号转导中起着“开关”作用。KRAS卵白具有失活（与GDP团结）和激活（与GTP团结）两种状态，其状态转变受到两种革新因子限制，一类是促进激活状态的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs），一类是扼制活性状态的GTP酶活化卵白（GAPs）。在激活状态下，KRAS往日自细胞名义受体的上游信号向下传递，包括RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RALGDS/RAL和TIAM1/RAC等（图1），以限制闲居的细胞功能和增殖。但KRAS突变则会导致KRAS卵白捏续保捏与GTP团结的活化状态，GTP解离减少，捏续激活下贱信号传导导致不可控的细胞增殖，进而诱发癌症[1]。

图1. KRAS联系信号通路

KRAS G12C基因突变NSCLC流行病学及临床病理特色

数据深远，约1/7的癌症患者捎带KRAS基因突变[3]。在NSCLC患者中，KRAS突变在亚裔东谈主群中的占比约为10%，在西方东谈主群中占比跳跃25%，是NSCLC常见的致癌初始基因之一[4]。在KRAS突变NSCLC患者中，又以KRAS G12C突变亚型最为常见，占比33.6% [5]， 80%~90%为腺癌患者，鳞癌患者占比较低[6，7]。在高加索东谈主群中，KRAS突变常见于女性和有抽烟史的患者[6]。但在中国东谈主群中，KRAS突变则常见于男性和有抽烟史的患者，且KRAS G12C突变较KRAS非G12C突变NSCLC更好发于男性患者（85.2% vs 67.4%， P<0.0001）和有抽烟史（76.2% vs 53.4%，P=0.02）的患者[6]。

有连系深远，KRAS突变NSCLC患者中超50%（53.5%）捎带共突变，最常见共突变为TP53（39.3%），其次为STK11（19.8%）和KEAP1（12.9%）[3]。TP53、STK11、KEAP1等共突变在不同KRAS突变亚型中的发生率具有显赫各异（P < 0.0001）[7]。其中，TP53、STK11、KEAP1在KRAS C12C突变NSCLC中的发生率次第为48.9%、23%和6.3%[8]。此外，高TMB（≥10 mt/Mb）的发生率在不同KRAS突变亚型中也具有显赫各异(P＜0.001)，其在KRAS G13X突变中发生最频频（50%），在KRAS G12C中的发生率为36.4%。在PD-L1抒发水平上，KRAS G12C突变较KRAS 非G12C突变NSCLC最有可能为PD-L1阳性（65.5%，TPS≥1%）和PD-L1高抒发（41.3%，TPS≥50%）[7]。既往连系教导，与 KRAS 野生型NSCLC患者比较，KRAS突变捎带者频频预后欠安[9]，而存在STK11、KEAP1等共突变的患者生计景色更差[3]。

KRAS G12C突变及KRAS突变NSCLC确现时调养选拔

现时，对于KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线调养，NCCN和CSCO指南均保举该类患者参考晚期无初始基因NSCLC进行以化疗±PD-(L)1扼制剂为主的调养决策；对于其他KRAS突变亚型的NSCLC患者，NCCN指南与CSCO指南尚未将该类东谈主群的调养战略单独列出，均参考晚期无初始基因NSCLC，以化疗和/或免疫调养为主[10，11]。因此，KRAS突变晚期NSCLC患者当今的合座调养选拔较为有限。

2022 ASCO年会敷陈的FDA汇总分析深远，KRAS突变NSCLC患者进行免疫聚会化疗、免疫单药或化疗单药一线调养的中位总生计期（mOS）次第为22.4个月、16.2个月和17.1个月，教导KRAS突变患者似乎可从免疫聚会化疗中获益更多，且与PD-L1抒发无关；KRAS G12C突变患者展现出相似收尾，一线免疫聚会化疗、免疫单药或化疗单药的mOS次第为20.8个月、11.8个月和17.5个月 [12]。但是，Keynote189连系的探索性分析教导，对于KRAS G12C突变NSCLC，帕博利珠单坑聚会化疗较抚慰剂聚会化疗一线调养并未显赫改善OS（18 vs 25个月，HR=1.14，95% CI 0.45-2.92）；在职意KRAS突变的NSCLC中，OS相似未显赫获益（21 vs 14个月，HR=0.79，95% CI 0.45-1.38）[13]。

图2. KRAS G12C突变及KRAS突变NSCLC一线化疗和/或免疫调养的OS数据（以上仅作念数据汇总，请严慎解读，勿成功比较）

另外，IMpower150连系也对KRAS东谈主群的四药疗效进行了分析，数据深远，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（ABCP）vs 阿替利珠单抗+化疗（ACP）vs 贝伐珠单抗+化疗（BCP）一线调养的mOS次第为19.8m vs 11.7m vs 9.9m，且ABCP和ACP的OS均显赫优于BCP，但ABCP决策在吞并STK11和/或KEAP1突变的患者中仍获益有限，mOS未跳跃一年[14]。

在后续调养中，KRAS突变晚期NSCLC的调养选拔更为有限，多以化疗单药或免疫单药为主。在KRAS突变晚期NSCLC经治东谈主群中，化疗单药的mOS仅为10个月摆布，免疫单药虽较化疗单药疗效有所改善[15，16]，且对于一线已使用过免疫调养的患者后线再使用免疫调养能否再获益有待讨论。

总体而言，在现时以化疗、免疫调养为主要调养工夫的KRAS突变晚期NSCLC中，天然有连系教导以免疫调养为基础的调养决策疗效似乎更佳，但KRAS突变细分东谈主群获益，仍待进一步探索。

KRAS突变NSCLC既往蜿蜒靶向调养探索相对低效，并未取得推行性突破

持久以来，KRAS突变难以成药，主要原因包括两个：其一，KRAS分子和其他无数可赢得的细胞质GTP团结卵白亲和力极高，这使得竞争性扼制剂的开导相称勤奋；其二，KRAS卵白名义光滑，穷乏深层的或药理学上可操作的小分子团结口袋[3，17]。因此，既往探索多基于蜿蜒靶向战略齐集于开导KRAS的下贱扼制剂以及表不雅遗传学重要。

1

下贱信号扼制——MEK扼制情欲九歌迅雷下载

RAF/MEK/ERK行动 KRAS的下贱信号通路之一，连系者既往对MEK扼制剂司好意思替尼和曲好意思替尼均进行了联系探索。一项II期连系深远，司好意思替尼聚会多西他赛调养既往经治的KRAS突变晚期NSCLC较抚慰剂聚会多西他赛可显赫改善PFS（5.3 vs 2.1个月，HR=0.58，P=0.014），但OS无显赫获益（9.4 vs 5.2个月，HR=0.80，P=0.21）[18]；后续进行的III期SELECT-1连系则教导，司好意思替尼聚会多西他赛调养既往经治的KRAS突变晚期NSCLC较抚慰剂聚会多西他赛既不可改善PFS（3.9 vs 2.8个月，HR=0.93，P=0.44），也不可改善OS（8.7 vs 7.9个月，HR=1.05，P=0.64）[19]。另一种MEK扼制剂曲好意思替尼相似未取得有用收尾，一项II期连系深远，曲好意思替尼较多西他赛调养既往经治的KRAS突变晚期NSCLC PFS并无显赫各异（12周 vs 11周，HR=1.14，P=0.5197）[20]。

2

下贱信号扼制——PI3K/mTOR扼制

PI3K/Akt/mTOR亦然KRAS下贱信号通路的主要分支之一，连系者对扼制该通路的有用性也进行了联系探索。II期BASALT-1连系探索了泛PI3K扼制剂Buparlisib在PI3K通路激活的复发性NSCLC中的调养成果，但由于该连系在初度期等分析中未达到调养预期，进而休止了后续连系[21]。另一项II期连系探索了mTOR扼制剂Ridaforolimus调养既往经治的KRAS突变晚期NSCLC的调养疗效，连统统据相似不睬思，8周时的总缓解率仅为1%[22]。

3

表不雅遗传

除开导下贱扼制剂外，表不雅遗传学重要亦然探索见解之一。有连系阐述，Ras卵白必须历程法尼基化修饰才不错定位到细胞膜，进而促进肿瘤的发生。表面上，法尼基转化酶扼制剂（FTI）草率通过扼制Ras卵白的法尼基化修饰，使其无法团结到细胞膜上，从而扼制肿瘤孕育与转化[23]。FTI lonafarnib和tipifarnib的临床前连系深远，FTI可有用阻断KRAS初始的癌细胞孕育，但FTI在NSCLC的临床检会中并未展现出临床活性[24]。FTI讹诈欠安的原因可能归因于存在不同的RAS突变异构体、KRAS突变特异性等位基因或共突变。

追忆KRAS突变NSCLC的既往靶向调养探索可发现，基于KRAS下贱扼制剂以及表不雅遗传学重要的蜿蜒靶向战略合座调养疗效不尽东谈主意，持久以来未有突破性进展，极大限制了患者的调养选拔。但后续成功靶向KRAS卵白的高选拔性KRAS G12C扼制剂的出现，冲破了KRAS突变的不可成药魔咒，开启了KRAS突变NSCLC的靶向调养新所在。

小结

当今，KRAS突变晚期NSCLC的调养选拔仍以化疗、免疫调养为主，患者的合座调养选拔较为有限。既往针对KRAS信号通路下贱卵白扼制剂以及法尼基转化酶扼制剂的蜿蜒靶向调养连系也未取得预期收尾。但在握住地碰壁中、摸索中，成功靶向KRAS G12C的联系连系为KRAS突变NSCLC的调养带来了新晨曦，KRAS突变达成了从不可成药到成功靶向调养的革新，为患者带来新的调养选拔。

下期内容将为您带来“KRAS G12C破译之旅——第2站：突破更生，KRAS G12C突变晚期NSCLC的成药机制与研发近况”，敬请期待！

参考文件：

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实行：Babel

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