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极简学习

第一百七十二辑

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导言

功能性胃肠病（Functional  gastrointestinal  disorders，FGIDs） 是消化科常见的一类疾病，症状包括腹胀、泻肚、便秘与腹痛等，呈慢性、复发性和组合性的特色。根据最新的Roma Ⅳ指南，FGIDs可根据剖解位置、病理生理学和会诊学特色分为33类，较为常见的有功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）、肠易激详尽征（Irritable bowel syndrome，IBS）、功能性便秘、功能性泻肚和大便失禁等，这些疾病在团结个患者身上也可能出现类似。遗传、心思、饮食、环境与炎症等 多身分交互作用导致了 FGIDs。相干流行病学贵寓流露，该病在民众的发病率高达 40%，女性患者多于男性，其中20%～25% 的患者有严重的消化系统症状，糊口质地权臣下跌。同期，FGIDs患者存在不同程度的心焦、抑郁情态，给患者身心健康和社会糊口齐带来极大的负面影响。现今针对FGIDs的调理门径仍主要选择对症调理和抗抑郁调理。因此，怎么根治FGIDs及详尽调理其并发症仍是宇宙医学的难题。

脑肠轴是核心神经系统与肠神经系统之间形成的双向通路，是“脑肠交互”的结构基础。通过脑肠轴，来沸腾脑的信号会影响胃肠嗅觉、理会与分泌神态以及肠说念菌群 ； 相悖，胃肠神经、免疫、内分泌与肠说念菌群信号也会影响大脑功能。FGIDs与脑肠轴功能精深关系密切。针灸是调理FGIDs的绿色安全疗法，既往对其机制的商榷大多聚焦于对单一靶器官的调度作用，或从神经、内分泌与免疫片面阐释针灸对脑肠轴精深的调度作用，不可富余推崇针灸调理FGIDs其复杂症状的内在机制。 因此，基于脑肠之间互相复杂作用磋商针灸调理 FGIDs 的机制对针灸调理该疾病的机制及临床商榷至关热切。本商榷拟从针灸调理FGIDs的临床近况、与FGIDs病理相干的“脑肠交互”不容和针灸基于“脑－肠”举座调理功能性胃肠病的效应机制3方面阐释“针灸－脑肠交互－FGIDs”机理，以期为针灸的临床应用提供依据。

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基于“脑肠交互”磋商针灸调理功能性胃肠病的效应机制

张悦，徐枝芳，李亚男，姚开芳，陈志翰，郭义

本期【极简学习】从功能性胃肠病是临床常见病症，几千年的临床推行及循证把柄标明针灸调理功能性胃肠病疗效明确、反作用小，但其机制尚未系统推崇。通过文件分析，笔者发现针灸八成通过促进脑肠轴相干脑区功能平淡化，更动脑肠轴相干NEI收蚁集自主神经、HPA 轴，调度卑劣免疫收集及肠说念菌群促使胃肠说念稳态规复。此外，针灸可通过阻止痛觉信号传递松开功能性胃肠病内脏超敏反应。本商榷对针灸调理功能性胃肠病基于“脑－肠”举座水平的效应机制进行了综述，为针灸临床应用提供把柄。

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壹--- 针灸调理功能性胃肠病的临床商榷近况

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针灸被以为是调理胃肠说念疾病的灵验遴荐，并作为FGIDs的一种补充和替代疗法在民众无为应用。1项1 075例的多中心、非劣效性的随即对照覆按贬抑标明，在 8周的调理本事，电针双侧天枢、腹结和上巨虚穴能缓解慢性严重功能性便秘症状并耕作患者糊口质地。与假针刺（非穴位浅刺） 比较，取中脘、上脘、下脘、气海、天枢、足三里、内关、百会、神庭与印堂针刺调理4周能澄莹缓解餐后困顿详尽征患者症状，耕作糊口质地，且调理恶果可继续12周。以上多中心、高质地的临床覆按贬抑详情了针灸调理FGIDs的疗效及安全性。然而，根据GRADE评级，当今针灸调理FGIDs的随即对照临床覆按大多质地较低，主要原因有样本量不及、盲法缺失及针灸调理决策具有异质性和穷乏遥远随访等。因此，过去应该进行更多的多中心、随即和双盲的高质地随即对照覆按，以期为针灸调理FGIDs的灵验性和安全性提供更强有劲的把柄。 

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贰--- 与功能性胃肠病病理相干的“脑肠交互”不容

“脑肠交互”是脑－肠双向通讯的动态交流经过，核心神经系统通过神经投射和神经内分泌路线精良调控胃肠功能，胃肠神经、免疫、内分泌信号与肠说念菌群信号反馈影响核心抵消化说念信号的科罚。 核心神经系统功能相等会引起与之关系密切的肠神经系统功能变嫌，反之亦然，这被称为“脑肠交互不容”，现存把柄标明 FGIDs 由“脑肠交互不容”引起，其机制触及核心（心思应激） 和外周（胃肠粘膜炎症、肠说念菌群精深和内脏超敏反应）方面。

根据 FGIDs的生物－心思－社会模子，心思社会身分被以为是 FGIDs 的热切致病身分之一。脑肠轴为心思应激指导胃肠功能精深提供了自主神经和下丘脑－垂体－肾上腺轴（Hypothalamic－pituitary－adre-nal axis，HPA） 两条核心至消化说念的下行传出通路，胃肠功能受自主神经哄骗，心思应激导致交感神经张力增多、迷跑神经张力裁减，自主神经功能精深引发FGIDs消化说念症状，如吞咽可贵、便秘和泻肚等 ； 另一条关节通路是HPA轴，在心思应激情状下，核心调度下丘脑开释促肾上腺皮质激素开释因子（Cortico- tropin－releasing factor，CRF），激活CRF信号通路引发局部炎症反应，增多肠上皮通透性。此外，“脑肠交互不容”会导致血管活性肠肽（ Vasoactive intestinal pep- tide，VIP） 、P物资（Substance P，SP） 与 5－羟色胺（5-hydroxytryptamine，5－HT）等神经肽过度分泌。肠说念免疫系统包含多种免疫细胞，如魁梧细胞八成抒发多种受体反应来自核心神经的激素、神经递质和神经肽的刺激，激活的魁梧细胞脱颗粒会进一步开释普遍炎性因子、5－HT、组胺与卵白酶，加剧炎症并激活肠神经元引起痛觉过敏。肠说念免疫微环境失衡可能更 易于无益菌的定植，形成肠说念菌群精深———线路为成心菌数目减少，无益菌数目增多。无益菌群的代谢居品可径直作用于肠神经元、神经胶质细胞或肠免疫细胞加剧炎症和痛楚信号传导。此外，急性胃肠感染后部分患者肠黏膜仍存在的慢性炎症亦然指导FGIDs发病的身分之一，感染指导产生的细胞因子如 IL－1β与细菌内毒素会穿过血脑障蔽，影响下丘脑CRF神经元并激活 HPA 轴，导致胃肠功能精深。

胃肠嗅觉神经元上的伤害性感受器被类胰卵白酶、组胺、前方腺素、ATP、腺苷与炎性因子等炎症信号反复激活，导致其明锐度和反应性增多，引发 FGIDs“外周痛觉敏化”。嗅觉神经元上的G卵白偶联受体激活导致瞬时受体电位离子通说念（Transientre- ceptor potential ion channel，TRP）的绽开与敏化。TRPV1的激活引发局部CGRP、SP等神经肽开释，从而放大痛楚信号 ； TRPV4的激活指导ATP胞吐并作用于黏膜下神经的ATP受体导致内脏嗅觉神经元继续激活。此外，TRP通说念还八成径直检测并对机械、温度及化学刺激作念出反应，FGIDs 经常线路为胃肠对机械彭胀、温度、食品及环境（炎症、肠说念菌群）刺激的明锐度增多，这与TRP通说念的敏化相干。伤害性信号从肠说念传入核心，谷氨酸、γ-羟基丁酸与甘氨酸等神经递质介导了核心敏化经过，当先敏化的部位是脊髓背角，脊髓背角集聚内脏痛楚信号，此部位的敏化不仅会导致其对胃肠说念的伤害性信号反应性增强、脑干及丘脑相干核团昂然性增多，还会导致嗅觉神经元对躯体其他刺激反应增多，引起株连痛。脑区的功能相等亦然内脏超敏反应发展和看护的热切身分之一。有商榷标明，IBS患者对直肠彭胀和痛楚的脑激活区域与健康东说念主有所不同，且情态和内脏嗅觉加工相干的脑区也有澄莹结构和功能邻接性的变嫌。慢性痛楚引发的不良情态可能进一步加剧FGIDs患者病情，形成恶性轮回。因此，怎么矫正“脑肠交互不容”是调理FGIDs的关节。

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叁--- 针灸通过“脑肠交互”调理功能性胃肠病的效应机制  

3.1  针灸对脑肠轴相干神经－内分泌－免疫收集的调度作用机制

针灸的作用特色是通过激励或指导体内的固有调度系统，即神经－内分泌－免疫收集（Neuro －endo- crine －immunity net work，NEI），规复机体内稳态。针刺信号在核心经过复杂整合后，可激励自主神经通路、HPA轴调度卑劣免疫收集，并进一圭表节肠说念菌群，调度FGIDs患者胃肠稳态，规复其胃肠功能。

3.1.1   通过交感神经脊髓反射阻止胃理会 

早期商榷标明，针刺腹部穴位如气户、梁门及气海能通过激活胃交感神经分支传出神经行径阻止胃理会。

3.1.2   通过迷走－胃肠投射系统促进胃肠理会  

电针足三里穴八成通过增多迷跑神经活性，阻止由迷跑神经胆碱能神经元介导的交感神经活性增强，进而改善FD大鼠的胃理会蔓延。此外，电针刺激算作（曲池、上巨虚与足三里）、背部（胃俞）和腹部（天枢）穴位均能通过激活胆碱能通路促进远端结肠理会。进一步商榷发现，电针足三里穴通过阻止迷跑神经背核中突触前 μ-阿片受体抒发，增强了N－甲基－天冬氨酸受体（N－methyl－D－aspartate －receptor，NMDAR）介导的突触传递，进而增强迷跑神经行径。另有商榷发现，电针胃俞一样增多了NMDAR介导的迷跑神经背核突触传递，促进了胃理会，这请示迷跑神经主要介导了针刺促进胃肠理会经过，且该经过可能具有相通的核心内机制。

3.1.3   通过迷跑神经－免疫路线抗炎  

电针足三里穴八成阻止迷跑神经背核胆碱能神经元中的γ-氨基丁酸A型受体抒发，从而刺激迷跑神经行径，上调肠肌中乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）、α7 烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）抒发水平，巨噬细胞等合成和分泌细胞因子的细胞上Ach与α7nAChR伙同后通过激活JAK/STAT信号通路阻止炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素－6（IL－6）的开释，松开胃肠炎症反应。

3.1.4   通过矫正HPA 轴功能精深缓解内脏超敏反应

急性思想包袱情状下，FGIDs 患者的HPA轴常线路为过度激活情状，CRF、促肾上腺皮质激素（Adreno-cortico－tropic－hormone，ACTH）权臣升高。商榷标明，艾灸命门穴八成裁减IBS大鼠血清中促肾上腺皮质激素开释激素（Corticotropin  releasing  hormone， CRH）、ACTH与皮质酮含量。 电针天枢足三里、三阴交与太冲穴可裁减IBS大鼠下丘脑中CRH过火受体CRH－1R 不才丘脑中的抒发，规复下丘脑CRH至平淡水平，同期裁减胃肠黏膜中 CRH－1R抒发。   

3.2   针灸对肠说念菌群的调度作用

针灸八成灵验调度 IBS 大鼠模子肠说念失衡，增多肠说念微生物种种性及成心菌丰采，裁减无益菌丰采。进一步商榷其机制发现炎性小体－6（Nod－like receptors 6，NLRP6） 可能是针灸调度肠说念菌群的关节靶点。NLRP6在肠说念中高度抒发，一方面其能通过阻止巨噬细胞和中性粒细胞中核因子 NF- κB和丝裂原活化卵白激酶（MAPK）信号传导通路，下调炎性因子抒发进而阻止炎症反应 ； 另一方面其八成通过促进抗菌肽分泌，参与塑造肠说念菌群－宿主互作界面，调度肠说念菌群稳态。Bao CH 等发现，艾灸足三里、天枢穴八成增多IBS模子大鼠肠组织中NLRP6的抒发，裁减大肠杆菌丰采，升高乳酸杆菌、双歧杆菌和普拉梭菌数目，同期裁减白介素－18（IL－18）等炎症因子抒发，阻止肠说念炎症。然而，NLRP6是否介导针刺调度肠说念菌群的机制还需进一步商榷。

3.3   针灸对功能性胃肠病痛觉敏化的调度作用机制

针灸八成缓解 FGIDs 引起的腹痛和株连痛，在其外周机制方面，针灸一方面通过影响肠神经元——免疫细胞互作改善肠说念微环境，阻止伤害性信号产生，改善FGIDs内脏超敏反应。艾灸或电针双侧上巨虚穴可裁减结肠中魁梧细胞数目及魁梧细胞脱颗粒率，下调魁梧细胞TLR4抒发。TLR4抒发于单核细胞、巨噬细胞和魁梧细胞等多种免疫细胞中，并通过核转录因子-κB（NF-κB）/丝裂原活化卵白激酶 （MAPK）路线运行细胞内信号转导，促进炎症介质的合成和开释。因此，阻止其活化八成裁减结肠炎性因子水平，缓解IBS大鼠的内脏奥密锐性。此外，电针足三里穴可阻止TLR4/髓样分化因子88（MyD88）通路裁减结肠组织M1型巨噬细胞抒发，上调M2 型巨噬细胞抒发，进而下调结肠巨噬细胞中 NLRP3/IL－1β ，  阻止结肠及血清中IL－6、IL－12、IL－17、TNF-α和血清阻挠素-γ（IFN -γ）等促炎因子抒发，松开肠说念炎症。另一方面，针灸八成通过阻止关节神经肽SP、降钙素相干基因肽（CGRP）及5－HT等抒发，阻止痛觉信号传导。

核心水平，艾灸天枢、上巨虚穴八成裁减脊髓背角中NR1和NR2B的抒发，阻止昂然性谷氨酸盐与NMDA受体伙同，减少激活的钠离子通说念数目，从而阻止卵白激酶C调度区功能，阻止核心痛觉传导经过。进一步细胞内信号通路转导商榷发现电针足三里、上巨虚穴八成阻止脊髓背角中P2Y1受体过火卑劣PKC和ERK 1/2的磷酸化，进一步阻止星形胶质细胞的活性，松开神经炎症，阻止脊髓水平痛觉信号传导，从而缓解IBS大鼠内脏超敏反应。

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肆--- 小结

脑肠轴是针灸更动多靶点、多系统调度胃肠功能的结构基础，现存商榷依然解释，针灸八成激活迷跑神经和交感神经，双向调度胃肠理会；激活胆碱能抗炎通路作用于免疫细胞，阻止肠说念炎症；调度HPA轴，阻止内脏超敏反应；同期可矫正肠说念菌群失衡，改善肠说念微环境；并经多条路线阻止FGIDs的痛觉敏化。以上机制请示针灸八成通过调度脑肠轴交流环路中多个作用靶点改善 FGIDs的相干病理进度和症状。此外，商榷阐明针刺不同部位腧穴可激活不同自主神经通路双向调度胃肠理会，客岁发表在《Neuron》上的1项商榷发现，后肢区域的低强度电针会驱动迷跑神经－肾上腺轴，产生依赖于NPY+肾上腺嗜铬细胞的全身抗炎作用，而腹部高强度的电针通过脊髓交感神经轴激活 NPY+脾去甲肾上腺素能神经元抗炎，这些商榷在一定程度上揭示了针灸驱动不同自主神经通路调度胃肠理会、抗炎的穴位特异性和强度依赖性，胃肠说念理会功能精深和肠说念炎症是 FGIDs 的权臣病理特色之一，进一步探索自主神经在针灸调理 FGIDS 中的作用将有助于针对 FGIDs 的复杂症状优化临床调理决策。当今，对FGIDs 病理机制的商榷已有至极进展，针灸调度“脑肠交互”经过，如“针刺－神经－免疫”机制也已得到初步进展，但要推崇针灸调度自主神经、HPA 轴与免疫细胞和肠说念菌群之间的高卑劣关系或可能产生的级联反应，仍需久了商榷。 因此，过去基于“脑肠交互”复杂作用，系统举座田主办针灸作用机制将有助于最大施展针灸效应，耕作针灸调理 FGIDs 的临床疗效。

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《基于“脑肠交互”磋商针灸调理功能性胃肠病的效应机制》

作家：张悦，徐枝芳，李亚男，姚开芳，陈志翰，郭义

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